В 1919 г. Лорка приезжает в Мадрид. В столичном университете он знакомится с Сальвадором Дали и Луисом Буньюэлем, а также с Григорио Мартинесом Сьеррой, директором театра «Эслава». По просьбе Сьерры Лорка пишет свою первую пьесу El maleficio de la mariposa и осуществляет ее постановку (1919-1920). До 1928 года он учится в мадридском университете.

В последующие годы Лорка становится заметной фигурой среди художников-авангардистов. У него выходят новые поэтические сборники, включая Romancero Gitano («Цыганские романсеро», 1928). В этих стихах поэт, по его собственным словам, «хотел слить цыганскую мифологию со всей сегодняшней обыденностью».

Через год Лорка уезжает в Нью-Йорк, в результате чего вскоре появляются новые произведения — книга стихов Poeta en Nueva York («Поэт в Нью-Йорке», 1931), пьесы El público (Публика", 1931, 1936) и «Когда пройдет пять лет» (1931).

Возвращение поэта в Испанию совпало с падением режима Примо де Риверы и установлением республики. В 1931 г. Лорку назначают директором студенческого театра La Barraca. Работая в театре, Лорка создает свои самые известные пьесы, Bodas de sangre («Кровавая свадьба»), Yerma и La casa de Bernarda Alba.

С началом гражданской войны Лорка уезжает из Мадрида в Гранаду, хотя было очевидно, что там его ждет серьезная опасность: на юге Испании были особенно сильны позиции правых. 18 августа 1936 г. фалангистские отряды арестовывают Лорку, и на следующий день поэта убивают как республиканца и коммуниста. После этого до смерти генерала Франко книги Лорки были запрещены в Испании.

Произведения Лорки переведены на многие языки, в том числе русский.